The benefit of dose-exposure-response modeling in the estimation of dose-response relationship and dose optimization: some theoretical and simulation evidence
剂量—暴露—响应建模对剂量响应估计与优化的收益AI 解读 ↓
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剂量—暴露—响应建模对剂量响应估计与优化的收益
- 研究问题
- 随机剂量探索试验中，加入药物暴露数据并调整暴露与响应间未观测混杂，何时能改善剂量响应估计和给定剂量预测？
- 方法与思路
- 作者顺序建模剂量—暴露和暴露—响应关系，比较直接剂量响应建模，并以随机化为工具变量实施控制函数调整及理论、模拟分析。
- 材料陈述的贡献
- 摘要称线性模型中控制函数调整后无效率增减；某些常见S形响应模型中通常更有效，而预测效率还随剂量水平变化。
- 阅读关注点
- 应核对不同模型下的效率比较条件、随机化工具变量与控制函数的作用，以及参数估计和给定剂量预测为何有不同收益。
- 阅读边界
- 这是arXiv预印本，不能据此声称已同行评审或期刊接收。摘要未给出具体参数范围和效率数值，不能把所述收益推广至任意响应模型。
原文摘要
In randomized dose-finding trials, although drug exposure data form a part of key information for dose selection, the evaluation of the dose-response (DR) relationship often mainly uses DR data. We examine the benefit of dose-exposure-response (DER) modeling by sequentially modeling the dose-exposure (DE) and exposure-response (ER) relationships in parameter estimation and prediction, compared with direct DR modeling without PK data. We consider ER modeling approaches with control function (CF) that adjust for unobserved confounders in the ER relationship using randomization as an instrumental variable (IV). With both analytical derivation and a simulation study, we show that when the DE and ER models are linear, although the DER approach is moderately more efficient than the DR approach, with adjustment using CF, it has no efficiency gain (but also no loss). However, with some common ER models representing sigmoid curves, generally DER approaches with and without CF adjustment are more efficient than the DR approach. For response prediction at a given dose, the efficiency also depends on the dose level. Our simulation quantifies the benefit in multiple scenarios with different models and parameter settings. Our method can be used easily to assess the performance of randomized dose-finding trial designs.