A Two-Step Test to Identify Zero-Inflated Biomarkers in Early-Phase Clinical Trials
早期临床试验中零膨胀生物标志物的两步检验AI 解读 ↓
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早期临床试验中零膨胀生物标志物的两步检验
- 研究问题
- 当生物标志物含大量零值且治疗获益集中于特定亚组时，如何检验其预测作用，避免整体分析稀释信号并控制第一类错误？
- 方法与思路
- 作者分别对标志物阴性患者进行尖峰检验、对阳性患者进行尾部检验，以 Fisher 或 Brown 方法合并 p 值，并通过置换校准。
- 材料陈述的贡献
- 摘要称检验保持名义水平，在预测效应集中于尖峰或尾部群体时较 AKSA 提高功效，并报告多种零膨胀模拟场景中的支持结果。
- 阅读关注点
- 应核对置换检验成立的条件、两步统计量和 p 值依赖的处理，以及功效比较所采用的效应设定、样本量和基准方法。
- 阅读边界
- 这是 arXiv 预印本，同行评审及期刊接收未核实。摘要未说明精确错误控制的完整条件或真实试验结果，功效优势有特定场景边界。
原文摘要
In early-phase clinical trials, a predictive biomarker may identify subgroups that benefit from an experimental therapy, even when the overall average treatment effect is negligible. Recently proposed nonparametric interaction tests such as the Average Kolmogorov-Smirnov Approach (AKSA) avoid prespecified biomarker cutting points and model assumptions, but their power degrades when the biomarker distribution is zero-inflated. We propose a two-step test that partitions the analysis into a spike test for biomarker-negative patients and a tail test for biomarker-positive patients, then combines the resulting p-values using Fisher's or Brown's method. This design isolates distinct sources of predictive effects, mitigates dilution, and preserves exact type I error control through permutation calibration. We derive theoretical properties showing that the proposed test retains nominal size and improves power over AKSA when predictive effects are concentrated in either the spike or tail subpopulation. Extensive simulations confirm robust type I error control under various zero-inflation rates, sample sizes, and skewed biomarker distributions. We also demonstrate consistent power gains across spike-only, tail-only, and mixed-effect scenarios. Our method provides a practical and flexible tool for early-phase trials with sparse biomarker distributions, enabling more reliable identification of predictive biomarkers to guide later-phase development.