Testing a Large Number of Composite Null Hypotheses Using Conditionally Symmetric Multidimensional Gaussian Mixtures in Genome-Wide Studies
全基因组研究中基于条件对称多维高斯混合的大规模复合零假设检验AI 解读 ↓
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全基因组研究中基于条件对称多维高斯混合的大规模复合零假设检验
- 研究问题
- 在中介、多效性和重复验证研究中，如何检验一组分量零假设是否全部可拒绝，并协调局部错误发现率与传统统计量的决策？
- 方法与思路
- 作者提出条件对称多维高斯混合模型，统一经验贝叶斯复合零假设检验，并扩展至三类遗传研究，证明相应检验规则的一致关系。
- 材料陈述的贡献
- 摘要称该模型具有更稳健的运行表现，并通过协调局部错误发现率与 z 统计量规则提供可解释性保证，应用于肺癌遗传关联研究。
- 阅读关注点
- 应核对复合零假设的具体形式、条件对称限制、混合模型估计，以及规则一致性定理的条件和多重检验错误控制。
- 阅读边界
- 这是 arXiv 预印本，同行评审及期刊接收均未核实；摘要未说明模型失配时的保证，也不能把规则一致性直接等同于错误率控制。
原文摘要
Causal mediation analysis, pleiotropy analysis, and replication analysis are three highly popular genetic study designs. Although these analyses address different scientific questions, the underlying inference problems all involve large-scale testing of composite null hypotheses. The goal is to determine whether all null hypotheses - as opposed to at least one - in a set of individual tests should simultaneously be rejected. Various recent methodology has been proposed for the aforementioned situations, and an appealing empirical Bayes strategy is to apply the popular two-group model, calculating local false discovery rates (lfdr) for each set of hypotheses. However, such a strategy is difficult due to the need for multivariate density estimation. Furthermore, the multiple testing rules for the empirical Bayes lfdr approach and conventional frequentist z-statistics can disagree, which is troubling for a field that ubiquitously utilizes summary statistics. This work proposes a framework to unify two-group testing in genetic association composite null settings, the conditionally symmetric multidimensional Gaussian mixture model (csmGmm). The csmGmm is shown to demonstrate more robust operating characteristics than recently-proposed alternatives. Crucially, the csmGmm also offers strong interpretability guarantees by harmonizing lfdr and z-statistic testing rules. We extend the base csmGmm to cover each of the mediation, pleiotropy, and replication settings, and we prove that the lfdr z-statistic agreement holds in each situation. We apply the model to a collection of translational lung cancer genetic association studies that motivated this work.