Biomarker-Guided Adaptive Enrichment Design with Threshold Detection for Clinical Trials with Time-to-Event Outcome
带阈值识别的生物标志物引导自适应富集生存试验设计AI 解读 ↓
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分类依据与纠错
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带阈值识别的生物标志物引导自适应富集生存试验设计
- 研究问题
- 在以事件发生时间为结局的随机试验中，如何识别生物标志物阈值并增加阳性患者比例，从而改善治疗效应评估的效率？
- 方法与思路
- 作者提出两阶段自适应设计，以限制平均生存时间衡量效应，结合阈值识别和患者富集，并开发子组估计及试验规划方法。
- 材料陈述的贡献
- 摘要称提供了最优阈值识别、阳性子组效应估计、第一类错误率分析、功效分析及样本量计算方法，并给出肿瘤试验重设计示例。
- 阅读关注点
- 应核对最优阈值的目标、两阶段数据如何合并、删失如何处理，以及阈值选择和患者富集后第一类错误率如何控制。
- 阅读边界
- 所给版本为 arXiv 预印本，不能据此确认同行评审或期刊接收；摘要未说明删失条件、阈值算法及模拟结果，不能据此判断设计优势。
原文摘要
Biomarker-guided designs are increasingly used to evaluate personalized treatments based on patients' biomarker status in Phase II and III clinical trials. With adaptive enrichment, these designs can improve the efficiency of evaluating the treatment effect in biomarker-positive patients by increasing their proportion in the randomized trial. While time-to-event outcomes are often used as the primary endpoint to measure treatment effects for a new therapy in severe diseases like cancer and cardiovascular diseases, there is limited research on biomarker-guided adaptive enrichment trials in this context. Such trials almost always adopt hazard ratio methods for statistical measurement of treatment effects. In contrast, restricted mean survival time (RMST) has gained popularity for analyzing time-to-event outcomes because it offers more straightforward interpretations of treatment effects and does not require the proportional hazard assumption. This paper proposes a two-stage biomarker-guided adaptive RMST design with threshold detection and patient enrichment. We develop sophisticated methods for identifying the optimal biomarker threshold, treatment effect estimators in the biomarker-positive subgroup, and approaches for type I error rate, power analysis, and sample size calculation. We present a numerical example of re-designing an oncology trial. An extensive simulation study is conducted to evaluate the performance of the proposed design.